Termék konzultáció
E-mail címét nem tesszük közzé. A kötelező mezők meg vannak jelölve *
First Pass metabolizmus a farmakológiában: A közvetlen válasz
A first pass metabolizmus egy orálisan beadott gyógyszer biotranszformációja a bélfalban és a májban, mielőtt a gyógyszer a szisztémás keringésbe kerül. A lényeg egyszerű: minden lenyelt adag egy részét kémiailag megváltoztatják vagy eltávolítják az első út során a bélből a vérbe, így az aktív gyógyszer mennyisége, amely eléri a test többi részét, általában jóval a feliraton feltüntetett adag 100 százaléka alatt van. Az orális biológiai hozzáférhetőség az a szám, amelyet ez a folyamat szabályoz.
Az életben maradó pontos frakció a gyógyszer azonosságától, az adagolási formától, a beteg enzimprofiljától, a máj véráramlásától és még a mellette elfogyasztott étkezéstől is függ. A StatPearls, az NCBI könyvespolcán található klinikai hivatkozás úgy fogalmazza meg a jelenséget, hogy egy gyógyszer metabolizmuson megy keresztül a szervezet egy meghatározott pontján, mielőtt a gyógyszer elérné a szisztémás keringést. Ez a konkrét hely szinte mindig a gyomor-bél traktus, a máj vagy mindkettő.
Az orális biológiai hozzáférhetőség a túlélő frakció szakkifejezése. Ez a beadott dózis azon százaléka, amely változatlan formában éri el a szisztémás keringést. Minden orális gyógyszer átmegy ezen a kesztyűn, ami azt jelenti, hogy a gyógyszert felíróknak és a készítményt készítőknek a first pass metabolizmusban kell gondolkodniuk, mielőtt kiválasztják az adagot, az adagolási módot vagy a kapszula töltősúlyát.
Az orális gyógyszer lépésről lépésre történő utazása és Ahol a veszteség történik
Az orális adag lenyelésétől a véráramba történő beadása azt mutatja, hogy a first pass elvesztése nem egyetlen esemény. Ez több metabolikus akadály kumulatív eredménye, amelyeken a gyógyszernek át kell lépnie, mielőtt szisztémásán elérhetővé válik.
- Szétesés és feloldódás a gyomorban. A kapszula lenyelése után a héj kinyílik, és a por vagy granulátum feloldódni kezd. A gyomorsavban instabil gyógyszerek már itt is lebomlanak, bár ez technikailag inkább preszisztémás lebontás, semmint enzimatikus first pass veszteség.
- Felszívódás a vékonybél enterocitáin keresztül. A vékonybél a fő felszívódási hely, és bélelő sejtjei jelentős mennyiségű CYP3A4-et és UDP-glükuronoziltranszferázokat tartalmaznak. Az ezeken a sejteken áthaladó gyógyszer azelőtt metabolizálódhat, hogy elérné a véráramba. Az olyan szubsztrátok esetében, mint a midazolam és a morfin, a bélfal metabolizmusa eltávolítja a dózis nagy részét még a májkivonás megkezdése előtt.
- Szállítás a portális vénában a májba. Ami túléli az enterocytákat, azt a portális véna közvetlenül a májba viszi. Ez az elrendezés minden felszívódott gyógyszert kitéve a májenzimek hatásának, mielőtt elérné az általános keringést, pontosan ezért a máj uralja a first pass metabolizmust.
- Májkivonás az első lépés során. A hepatocitákon belül a gyógyszer I. fázisú oxidáción megy keresztül citokróm P450 enzimek által, II. fázisú konjugációs reakciókon vagy mindkettőn keresztül. A nagy extrakciós gyógyszerek, például a propranolol, a verapamil és a lidokain ebben a lépésben nagymértékben eltávolíthatók. A gyógyszer egy része kiválasztódik az epébe, és soha nem tér vissza a keringésbe.
- A túlélő frakció bejutása a szisztémás keringésbe. A terápiás hatás szempontjából valójában az a gyógyszer számít, amely a máj vénán keresztül távozik a májból, és belép a vena cava alsó részébe. Ez a frakció, osztva a beadott dózissal, az orális biológiai hozzáférhetőség.
A bélfal nem passzív gát
Sok klinikus a bélrendszert egy egyszerű csőnek képzeli el, amely átengedi a gyógyszereket. A valóságban az enterociták metabolikusan aktívak. A CYP3A4, a legelterjedtebb gyógyszer-metabolizáló enzim az emberi szervezetben, mind a májban, mind a vékonybél epitéliumában expresszálódik. Amikor a bélben lévő CYP3A4 metabolizálja a dózis egy részét, a gyógyszer eltűnik, mielőtt esélyt kapna a máj kivonására. Ez az oka annak, hogy az első áthaladási hatás kifejezés a bélfalat és a máj metabolizmusát is magában foglalja, nem csak a májat.
A máj a domináns szűrő
A máj a perctérfogat körülbelül egynegyedét kapja, és ennek a vérnek a nagy része a portális vénán keresztül érkezik étkezés után vagy egy orális gyógyszer felszívódása után. A magas véráramlás, a magas enzimsűrűség és a közvetlen portális bejuttatás kombinációja a májat teszi a legnagyobb mértékben hozzájárulóvá az első áthaladás elvesztéséhez. A 0,8-as májkivonási arányú gyógyszer az első szerven való áthaladás során a felszívódott dózis 80 százalékát elveszíti.
Biohasznosulási matematika: Hogyan határozzák meg a klinikusok az első lépés hatását
A biohasznosulás (F) összehasonlítja a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet (AUC) orális adagolás után ugyanazon gyógyszer intravénás beadása utáni AUC értékkel. Mivel az intravénás adag közvetlenül a szisztémás keringésbe kerül, és elkerüli a bélben és a májban történő first pass metabolizmust, 100%-ban elérhetőnek tekintik. Az orális biohasznosulást ezután az orális AUC és az intravénás AUC arányában fejezzük ki, korrigálva az esetleges dóziskülönbségekkel. Ha egy orális adag AUC-t eredményez, amely az intravénás AUC 30 százaléka, az orális biohasznosulás 30 százalék, és a first pass veszteség 70 százaléka.
F orális = (AUC orális / AUC IV) x 100 százalék, a dóziskülönbségekhez való igazítás után. Bármilyen eltérés ezen érték és a 100 százalék között a tökéletlen felszívódás és az első lépés hatásának együttes eredménye.
Az alábbi táblázat a farmakológia oktatásában és a klinikai gyakorlatban általánosan használt gyógyszerek hozzávetőleges orális biohasznosulásának értékeit gyűjti össze. Ezek az ábrák azt szemléltetik, hogy a test mennyire eltérően kezeli a szerkezetileg nem rokon molekulákat.
| Kábítószer | kb. orális biohasznosulás | A first pass veszteség fő forrása | Gyakorlati következmény |
|---|---|---|---|
| Propranolol | 20-50% | Máj kivonás | Erős dózistitrálás; széles betegek közötti variáció |
| Nitroglicerin | 10% alatt (szájon át) | Máj kivonás | Az útvonal a klinikai gyakorlatban nyelv alattira módosult |
| Morfin | 20-30% | A bélfal és a máj | A napi gyakorlatban használt orális-IV átváltási tényezők |
| Verapamil | 20-35% | Máj kivonás | Az orális adag sokkal magasabb, mint az IV adag |
| Midazolam | 30-45% | Bél CYP3A4 és máj | Interakcióérzékeny; kerülje az erős CYP3A4 inhibitorokat |
| Diazepam | kb 100% | Elhanyagolható első lépés | A máj metabolizmusa lassabb, de idővel még mindig kiterjedt |
Miért változtatja meg a First Pass metabolizmus a klinikai döntéseket?
Az adagokat a túlélő frakció, nem a betöltött mennyiség köré tervezték
Ha egy gyógyszer orális biohasznosulása 30 százalék, az orális adagnak nagyjából háromszor nagyobbnak kell lennie, mint az intravénás adagnak, hogy ugyanazt a plazmakoncentrációt elérje. A verapamil esetében az orális adag nem egyszerűen az intravénás adag milligrammról milligrammra történő helyettesítése; a különbség az első menetes extrakció közvetlen tükröződése. Azok a felírók, akik ezt elfelejtik, helytelenül alakítanak át adagot, ami aluladagoláshoz vagy váratlan toxicitáshoz vezet.
A betegek közötti változatosság szélsőséges lehet
A gyenge CYP2D6 metabolizálók rosszul alakítják át a kodeint, míg az ultragyors metabolizálók elég gyorsan alakítják át ahhoz, hogy opioid toxicitást szenvedjenek el. A CYP3A5 expressziója csak a populáció egy részében van jelen, ami megváltoztatja a bélfalból eltávolított gyógyszer mennyiségét. Egy nagy extrakciós gyógyszer esetében az alacsony enzimaktivitású beteg azonos adagolás ellenére kétszeres vagy háromszoros plazmaexpozíciót mutathat egy normál aktivitású pácienséhez képest. Az ilyen gyógyszerek esetében gyakran a terápiás gyógyszermonitoring a standard válasz.
Egyes gyógyszerek csak a First Pass metabolizmus miatt működnek
Nem minden első lépéses reakció pusztítja el az anya molekulát. A prodrugok a first pass bioaktivációtól függenek. A kodeint a máj CYP2D6 alakítja morfinná; az enalapril aktív enalapriláttá hidrolizálódik; számos sztatin típusú lipidcsökkentő gyógyszert adnak prodrugként, amelyek májészterázokra támaszkodnak. A CYP2D6 gyenge metabolizálóiban a kodein alig vagy egyáltalán nem fejt ki fájdalomcsillapítást, mivel a first pass konverzió nem megy végbe hatékonyan.
A májbetegség megváltoztatja az egész aritmetikát
A cirrhosis csökkenti a működő hepatociták számát, és portoszisztémás söntöket hoz létre, amelyek lehetővé teszik, hogy a portális vér teljesen megkerülje a májat. Egy olyan gyógyszer esetében, amely normál esetben 90 százalékos hepatikus first pass extrakción megy keresztül, a shunt megkétszerezheti vagy megháromszorozhatja az orális biológiai hozzáférhetőséget. Ez a hatás a csökkent metabolikus kapacitással együtt megmagyarázza, hogy az előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknek miért van szükségük drámaian csökkentett orális dózisú béta-blokkolókra, opioidokra és nyugtatókra.
Hat tényező, amely erősítheti vagy gyengítheti a First Pass hatást
Az első lépés hatás nem fix szám egy adott gyógyszernél. Ez változik a genetikával, fiziológiával, betegséggel és a dózis körüli fizikai környezettel. A klinikai gyakorlatban és a formulázási gyakorlatban a következő tényezők bírnak a legnagyobb súllyal.
- Genetikai enzimexpresszió. A CYP2D6, CYP2C19 és CYP3A5 polimorfizmusai gyors, normál, közepes és gyenge metabolizáló fenotípusokat hoznak létre. Egy nagy extrakciós gyógyszer ugyanazon orális dózisa terápiás szinteket eredményezhet az egyik betegben, és szubterápiás szintet egy másikban.
- Kor. Az újszülöttek CYP450 rendszere éretlen, így az első lépéses extrakció fokozatosan alakul ki az első hónapokban. Az idős betegeknél gyakran csökken a máj véráramlása, ami csökkenti az extrakciót és növeli a nagy extrakciós gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét.
- A máj véráramlása. A nagy extrakciós gyógyszerek áramlása korlátozott. Szívelégtelenség, sokk vagy nem szelektív béta-blokád csökkenti a máj véráramlását, ami növeli a biohasznosulást és kiterjeszti az adott orális adag hatását.
- Enzim indukció és gátlás. A rifampin, a karbamazepin és az orbáncfű CYP enzimeket indukál, és drámai mértékben csökkentheti az orális biológiai hozzáférhetőséget. A ketokonazol, a klaritromicin és a grapefruitlé gátolják a bél- és máj CYP3A4-et, ami megkétszerezheti vagy megháromszorozhatja a lenyelt gyógyszer plazmakoncentrációját.
- Élelmiszer és összetétel. A magas zsírtartalmú étkezés megváltoztatja a gyomorürülést, a splanchnic véráramlást és az epeelválasztást. Az élelmiszer-gyógyszer kölcsönhatások növelhetik vagy csökkenthetik az orális biológiai hozzáférhetőséget attól függően, hogy a gyógyszer lipofil, transzporter szubsztrát vagy savlabilis.
- Májbetegség. A csökkent enzimkapacitás és a portoszisztémás söntelés egyaránt növeli a nagy extrakciós gyógyszerek szisztémás expozícióját. Ez a változás akkor is megjelenhet, ha a rutin májenzim-tesztek csak enyhén emelkedtek.
Mely adminisztrációs útvonalak kerülik meg az első lépéses metabolizmust?
Az első passz hatás az orális beadási mód meghatározó jellemzője. Minden más klinikailag alkalmazott mód elkerüli a bélfal kivonását és a portáltól a májig terjedő szekvenciát, bár az elkerülés mértéke jelentősen változik.
| Útvonal | Az első lépés elkerülése | Reprezentatív gyógyszerek | Gyakorlati megjegyzés |
|---|---|---|---|
| Intravénás | Teljes | Antibiotikumok, sürgősségi érzéstelenítők | Feltételezhető, hogy a biológiai hozzáférhetőség 100 százalék; azonnali kezdet |
| Nyelv alatti | Teljes for hepatic first pass, if not swallowed | Nitroglicerin, buprenorphine | A vénás elvezetés belép a felső üreges vénába; kis adagok jól hatnak |
| Bukkális | Teljes for hepatic first pass | Fentanil bukkális tabletta | Gyorsan jelentkező fájdalomcsillapítás szerény adagolással |
| Rektális | Részleges | Paracetamol, diazepam | Az alsó végbél vénás elvezetésének körülbelül a fele megkerüli a májat; a felszívódás változó |
| Transzdermális | Teljes portal bypass | Nikotin, ösztradiol, fentanil tapaszok | Tartós felszabadulás; teljesen elkerüli a bél- és májenzimeket |
| Intramuszkuláris / szubkután | Nincs bélrendszeri első áthaladás | Depó antipszichotikumok, inzulin | Máj kivonás still occurs as systemic clearance, not first pass |
A klasszikus példa a nitroglicerin. Lenyelve a máj szinte teljesen inaktiválja, ezért szublingválisan adják be, kis adagot hagyva a szájnyálkahártyán keresztül felszívódni és közvetlenül a szisztémás keringésbe szivárogni. Ugyanez a logika vezérli a szublingvális filmek, bukkális tabletták és a buprenorfin és fentanil transzdermális tapaszok tervezését.
Formulációs stratégiák, amelyek csökkentik az első menetes veszteséget
A lipid alapú rendszerek átirányítják a gyógyszert a nyirokrendszerbe
Ha egy erősen lipofil gyógyszert lipid alapú oldatként vagy önemulgeáló rendszerként állítanak elő, a dózis egy része a bélrendszer nyirokrendszerén halad át a chilomikronokon belül. A nyirokfolyadék a mellkasi csatornába szivárog, és anélkül éri el a szisztémás keringést, hogy először áthaladna a májon. Ezt a stratégiát a ciklosporin és bizonyos vírus- és gombaellenes gyógyszerek kereskedelmi termékeiben alkalmazzák. Ez inkább műszaki megoldás, mint csomagolási trükk, és alapos in vitro és in vivo vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy helyes legyen.
A kapszulahéj kiválasztása befolyásolja, hogy hol és milyen gyorsan szabadul fel a gyógyszer
Sok szájon át szedhető termék esetében a kapszulahéj nem semleges csomagolás. A zselatinhéj a hagyományos szabvány; gyorsan szétesnek, előreláthatóan oldódnak a gyomornedvben, és széles körben használják a hagyományos azonnali hatóanyag-leadású termékekben. A HPMC (hidroxipropil-metil-cellulóz) héjak növényi eredetűek, alacsony víztartalmúak, és bélben oldódó bevonatokkal kombinálhatók a felszabadulás késleltetése érdekében. A héj kiválasztása megváltoztatja a dózis integrációját, a keresztkötések valószínűségét hosszú tárolás után, valamint a felszabadulási profil reprodukálhatóságát, amelyek mind befolyásolják, hogy mennyi gyógyszer marad életben a megfelelő helyen történő felszívódáshoz.
A nagy extrakciós hatóanyagon dolgozó formulátorok általában a héjválasztást a gyógyszer oldhatósági osztályával párosítják. Ha egy kapszulát készítünk egy olyan molekula számára, amely sérülékeny az első áthaladási anyagcserére, akkor a héjat és a töltőanyagot együtt kell megtervezni, nem pedig két független döntésként. Ha többet szeretne megtudni arról, hogy miért választják a kapszulákat a tabletták helyett, tekintse meg gyakorlati útmutatónkat miért készül sok gyógyszer kapszula .
Azoknál a márkáknál, amelyeknek szabványos, jól dokumentált héjra van szükségük, zselatin kapszulák továbbra is a legelterjedtebb választás a gyógyszerészeti és táplálkozási tömésben. A vegetáriánus, vegán vagy növényi alapú ellátási láncokat megcélzó márkák esetében HPMC növényi kapszula ezek a leggyakrabban kiválasztott alternatívák.
HPMC növényi üres kapszulák nagykereskedelme gyártók, beszállítók A Zhongya Capsule Co., Ltd. Kína HPMC üres kapszulagyártói és növényi üres kapszulák beszállítói, gyárunk az egész... Termék megtekintése → 
Gyógyszerészeti üres kemény zselatin kapszula gyártók, beszállítók A Zhongya Capsule Co., Ltd. Kína gyógyszeripari keményzselatin üres kapszula gyártója, üres zselatin kapszulahéj beszállítója, arcunk... Termék megtekintése → Mit kell keresni egy kapszulaszállítónál
A kapszulagyártó többet befolyásol, mint a csomagolás. A héjvastagság, a nedvességtartalom, a szétesési idő, a kenőanyag szintje és a töltettel való kompatibilitás összhangja befolyásolja a tételenkénti felszabadulási viselkedést. A gyógyszeripari méretekben érett gyártási tapasztalattal rendelkező beszállító olyan szétesési, oldódási és stabilitási adatokat szolgáltathat, amelyekre a formulátoroknak a bioekvivalencia tervezéséhez szükségük van. A Vivacaps by Zhongya Capsules például egy kínai üres-kemény kapszulagyártó, amelynek gyártási története és létesítményei a cégprofilban dokumentálva .
Gyakran ismételt kérdések a First Pass metabolizmussal kapcsolatban
Mi a különbség a first pass metabolizmus és a first pass hatás között?
A két kifejezést felcserélhetően használják. A first pass hatás az általános jelenség, a first pass metabolizmus pedig a mögötte álló enzimes folyamat. Mindkettő leírja a gyógyszer preszisztémás elvesztését, mielőtt az elérné a szisztémás keringést.
Minden gyógyszer átmegy first pass metabolizmuson?
Nem. Az orálisan nem jól felszívódó, nem orális úton beadott vagy metabolikusan stabil gyógyszerek elkerülhetik a jelentős first pass veszteséget. A diazepam és a paracetamol például nagyjából teljes orális biohasznosulást mutat a kiterjedt esetleges májmetabolizmus ellenére, mivel az első lépés során a bélben és a májban történő kivonásuk minimális.
Megváltoztatja-e az étel az első passzos anyagcserét?
Igen. A táplálék befolyásolja a gyomorürülést, a bél pH-ját, az epeszekréciót és a splanchnikus véráramlást. A grapefruitlé a klasszikus példa egy olyan élelmiszerre, amely gátolja a bélben a CYP3A4-et, és növeli a lenyelt gyógyszerek, például a midazolám és a felodipin biológiai hozzáférhetőségét. A magas zsírtartalmú étkezés fokozhatja a lipofil gyógyszerek nyiroktranszportját, részben megkerülve a májat.
Teljesen elkerülhető a first pass metabolizmus orális gyógyszerrel?
Nem teljesen, de csökkenthető. A bélben oldódó bevonatok, a lipidalapú töltetek és a helyspecifikus felszabadulási rendszerek korlátozzák a gyógyszerexpozíciót a gyomorban és a proximális bélben. A prodrug tervezés egy másik metabolikus stratégia. Egy különösen magas extrakciós aránnyal rendelkező molekula esetében a szublingvális, bukkális, transzdermális vagy intravénás beadásra való átállás az egyetlen módja annak, hogy garantálni tudja a szinte teljes elkerülést.
Melyik enzim felelős leginkább a first pass metabolizmusért?
A májban és a bélfalban egyaránt expresszálódó CYP3A4 az összes forgalomba hozott gyógyszer nagyjából felét metabolizálja. A CYP2D6, CYP2C9 és CYP2C19 szintén fontosak bizonyos gyógyszerosztályok számára, és az UDP-glukuronoziltranszferázok dominálnak a bélfal II-es fázisú konjugációs reakcióiban.
Hogyan befolyásolja a first pass metabolizmus a kapszula termék adagját?
A jelzett dózis az adagolási forma erőssége, de a hatásos dózis az erősség és az orális biológiai hozzáférhetőség szorzata. Ha egy kapszulahéj vagy egy inkompatibilis segédanyag lelassítja az oldódást, a felszabadulás helye és az időzítés eltolódik, ami megváltoztathatja az első menetes extrakciót, és klinikai kudarcot vagy toxicitást okozhat. Ez az oka annak, hogy a kapszula kiválasztása adatvezérelt lépés a határértékkel rendelkező gyógyszerek esetében.
A lényeg a gyógyszert felírók, formulálók és beszerzési csoportok számára
Az első menet metabolizmusa nem elméleti mellékes a farmakológiai előadásokon. Megmagyarázza, hogy az orális adag miért nagyobb, mint az intravénás adag, miért hatnak egyes gyógyszerek szublingválisan, miért okoz ugyanazt a vényköteles adagot különböző vérszintek a különböző betegeknél, és hogy a kapszula kiválasztása miért inkább tudományos, mint csomagolási döntés. Amikor egy új orális gyógyszert értékelnek, először számítsa ki a várható túlélő frakciót, majd ennek alapján válassza ki az útvonalat, a készítményt és a kapszulahéjat.
A márkás gyógyszert vagy kiegészítő terméket fejlesztő csapatok számára, ha a biohasznosulást a kapszula beszállítójával a fejlesztés korai szakaszában megbeszélik, időt takarítanak meg, csökkentik a sikertelen tételeket, és megelőzik a drága bioekvivalencia meglepetéseket. A megfelelő héj, a megfelelő töltési megközelítés és a megfelelő felszabadulási profil a nagy first pass veszteséggel rendelkező molekulát olyan termékké alakítja, amely egyenletes, kiszámítható dózist ad a páciensnek.
